L’embouchure désigne à la fois la face avant de l’harmonica où la bouche se positionne, ainsi que la façon dont celle-ci se place pour obtenir un son. Néanmoins ici le terme est employé au sens du positionnement des lèvres. Il existe plusieurs façons de procéder, mais il est souvent préférable de débuter par une embouchure permettant d’isoler les notes à l’aide des lèvres tout en gardant un jeu étanche, c’est à dire sans fuite d’air. Cette technique permet de libérer la langue qui devient alors disponible pour diverses techniques.
L’harmonica se pose horizontalement sur la partie humide et charnue des lèvres qui viennent recouvrir la zone arrondie des capots supérieur et inférieur. L’étanchéité est assurée par les commissures labiales qui maintiennent un contact avec le corps de l’instrument, se resserrant légèrement pour diriger l’air vers un seul trou. Cette position doit rester identique quel que soit le sens de respiration. De plus, il est préférable de toujours humecter les lèvres et la partie arrondie des capots de l’harmonica avant de le prendre en bouche afin que celui-ci puisse glisser vers la gauche ou la droite de manière fluide et sans déformer l’embouchure.